Itt mindegyik játékos egy-egy halálos betegség hordozója lehet... nem, nem teljesen abban az értelemben, ahogyan azt valószínűleg gondolnád. A Plague Inc-ben ugyanis, halálos betegségek "bőrébe" bújhattok, azon versenyezve egymással, hogy ki tudja elterjeszteni a saját járványát, újabbnál-újabb tüneteket kifejlesztve. Végső célotok pedig teljesen eltörölni az emberiséget a Föld színéről!
Úgy terjesztheted el a járványodat, hogy jelölőket helyezel el szerte a világban, városokban - ezzel DNS pontokat szerezhetsz és a megelőzheted, hogy a többi játékos befolyásossá váljon. A játékosok kiválasztják azokat az országokat, amiket fel akarnak helyezni a játéktáblára, de Neked ellenállónak kell lenned a különböző éghajlatok változásaival szemben ahhoz, hogy sikeres legyen a fertőzés elterjesztése - emellett hozzá is kell kapcsolódnod ahhoz az országhoz, amit meg akarsz fertőzni.
A játékosok egyedi kórokozóját kártyákkal lehet fejleszteni. A kezdetekkor a járványod még gyenge és nem specifikus, így új tulajdonságokat kell hozzáadnod, hogy meg tudd erősíteni. Óvatosan válassz és tervezz előre annak érdekében, hogy tudj reagálni a változó világra, valamint hogy ki tudd használni a lehetőségeket, amiket a többi játékos lépései adnak.
Végül, ha mindegyik ország megfertőződött - dobj a Halál Kockával, és próbálj meg megölni mindenkit.
Képes lennél megfertőzni az egész világot?